Plus d'insuffisances cardiaques mais pas plus de mortalité avec les glitazones, d'après une méta-analyse du Lancet

Pascale Solere

18 octobre 2007

Burlington, MA, E.-U. — Dans le débat sur le rapport bénéfice risque des glitazones, pas un mois sans que ne paraisse une nouvelle méta-analyse. La dernière en date, publiée dans le Lancet[1] vient repréciser le risque d'insuffisance cardiaque (IC) associé au traitement. Elle conclut à un effet classe avec un risque relatif multiplié par 1,7 (RR = 1,72 ; 1,21-2,42 ; p = 0,002). Elle ne trouve pas en revanche d'augmentation des décès cardiovasculaires (RR = 0,93; 0,67-1,29 ; p = 0,68). Partant de là, ses auteurs suggèrent que ces IC pourraient être de moins mauvais pronostic que des IC « classiques ». L'hypothèse, dont ils soulignent qu'elle reste à vérifier, est que ces IC sont plus liées à une surcharge volémique associée aux oedèmes qu'à une évolution de la fonction ventriculaire d'où leur caractère moins péjoratif…

Ce papier s'accompagne, et ce n'est pas son moindre mérite, d'un éditorial du Lancet et d'un commentaire de J Cleland et L Atkin[2][3] qui replacent ces résultats dans leur contexte, à savoir le débat qui fait rage depuis le printemps suite à la parution de la première méta-analyse de Nielsen et Wolski.

Une méta-analyse de plus...

 
Par définition, chaque méta-analyse repose sur une "recette". Ce qui explique que d'un papier à l'autre, les résultats ne convergent pas nécessairement surtout sur des événements rares ou très rares qui sont justement ceux visés par les méta-analyses — JF Bergmann (hôpital Lariboisière, Paris)
 

« L'étude publiée dans le Lancet est très "propre" mais l'on peut s'étonner que sur 3048 études publiées, seules 7 aient été retenues pour cette méta- analyse : 5 vastes essais randomisés avec la rosiglitazone / 14 000 patients plus 2 vastes études avec la pioglitazone / 8000 patients. Une stratégie qui se défend en même temps car, comme en pâtisserie, il suffit d'introduire une étude "pourrie" dans une méta-analyse pour fausser le tout. Sous réserve de garder en mémoire que par définition, chaque méta-analyse repose sur une "recette". Ce qui explique que d'un papier à l'autre, les résultats ne convergent pas nécessairement surtout sur des événements rares ou très rares qui sont justement ceux visés par les méta-analyses » commente le Pr Jean François Bergmann (CHU Lariboisière, Paris) pour heartwire .

Quasi deux fois plus d'insuffisances cardiaques même si elles restent rares

Pr JF Bergmann

Les résultats confirment le surrisque d'IC sous glitazone, quelle que soit la molécule, avec globalement un quasi doublement des cas (RR = 1,72, 1,21-2,42 ; p = 0,002). « Quant à affirmer que c'est un effet classe, on peut le supposer, » avance JF Bergmann.

« Mais restons conscients qu'il est quasi impossible de démontrer, formellement, qu'un effet est ou pas un effet classe. Et que même au sein d'un effet classe, on peut avoir de larges variations. C'est par exemple le cas pour la toxicité tendineuse au sein des quinolones ou le potentiel allergique au sein des céphalosporines... »

Insuffisance cardiaque et mortalité cardiovasculaire

Rosiglitazone (6523 pts traités/ 7968 contrôles)
n = 14491
Pioglitazone (2837 pts traités/ 2863 contrôles)
n = 5700
Insuffisances cardiaques
69 vs 35 (66 vs 33 %)
145 vs 111 (57 vs 43 %)
Risque relatif d'IC
2,18 (1,44-3,37 ; p = 0,0003)
1,32 (1,04-1,68 ; p = 0,02)
Dècès cardiovasculaires
52 vs 63 (45 vs 55 %)
15 vs 15 (50 vs 50 %)
Risque relatif de décès CV
0,91 (0,63-1,32; p = 0,63)
1,01 (0,51-2,01 ; p = 0,98)

Pas d'impact sur la mortalité cardiovasculaire

 
Cette méta-analyse ne retrouve pas de surmortalité CV. Mais majorer le risque d'IC d'un diabétique reste problématique — JF Bergmann
 

« En revanche, cette étude ne met pas en évidence de surmortalité cardiovasculaire. Mais ce n'est pas pour autant que ces IC sont "différentes". Seul un suivi de la fonction ventriculaire à long terme, des études de pharmacodynamie [...] pourraient permettre de l'affirmer. Et de toute façon, majorer le risque d'IC, même de surcharge d'un diabétique, patient qui a un coeur fragile, reste problématique. Même si dans la population de ces essais, relativement à bas risque vu leur mortalité cardiovasculaire, il s'agit d'évènements rares » souligne JF Bergmann.

Les antidiabétiques, des thérapeutiques insatisfaisantes

Mais au delà du débat, reste un problème de fond, que l'éditorial du Lancet comme les commentaires rappellent. C'est celui de l'efficacité, en général, des antidiabétiques. En effet, malgré les efforts déployés, la prise en charge du diabète reste très insatisfaisante. Nombreux sont les patients pas ou mal équilibrés. Leur pronostic reste mauvais. Le seul équilibre glycémique, sous réserve d'être atteint, réduit certes les complications microvasculaires, très glucodépendantes, mais impacte beaucoup moins les complications macrovasculaires.

 
On peut se demander si ce débat autour des glitazones n'est pas l'arbre qui cache la forêt. A savoir que les antidiabétiques sont relativement peu efficaces — JF Bergmann
 

« C'est pourquoi au final on peut se demander si ce débat autour des glitazones, molécules présentées comme très prometteuses et censées révolutionner le diabète avant d'être l'objet, aujourd'hui, de toutes les craintes, n'est pas l'arbre qui cache la forêt. A savoir qu'en 2007, les antidiabétiques sont toujours relativement peu efficaces. Qu'à l'exception de la metformine, et encore dans un sous-groupe de 400 diabétiques obèses d'UKPS, aucun n'a formellement fait ses preuves au niveau coronaire. Et que la prévention cardiovasculaire passe avant tout par une prise en charge conjointe des facteurs de risque cardiovasculaire, dont l'arrêt du tabac quand 30 % de diabétiques fument... ».

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