Une analyse intermédiaire de RECORD ne permet pas de conclure sur la sécurité CV de la rosiglitazone

Dr Catherine Desmoulins

10 juillet 2007


Il y a quelques semaines, paraissait dans le New England Journal of Medicine, une méta-analyse signée de Nissen et Wolski suggérant une augmentation du risque cardiovasculaire (CV) des patients sous rosiglitazone comparativement à ceux sous autres antidiabétiques oraux (metformine et sulfamide) ou sous placebo. Ce travail révélait une majoration du risque d'infarctus de l'ordre de 40 % ce qui n'a pas manqué d'interpeller la communauté scientifique. Car même une petite majoration du risque CV dans une population fragile telle que celle des diabétiques peut avoir d'importantes répercussions. Suite à cette publication, le comité directeur de l'étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcome and Regulation of Glycaemia in Diabetes) a entrepris une analyse intermédiaire non programmée des critères de jugement CV de l'étude. Cette analyse est publiée dans le New England Journal of Medicine[1].

Newcastle, R.-U. — La suspicion récente d'une majoration des décès et infarctus sous rosiglitazone a conduit les investigateurs de l'étude RECORD a procédé à une analyse intermédiaire des datas non programmée. L'analyse ne permet pas de conclure sur la majoration des décès cardiovasculaires (CV) et des hospitalisations sous rosiglitazone. A ce stade de l'étude, il n'y a aucune preuve en faveur d'une majoration des décès CV ou de toutes causes. On n'observe pas, non plus, d'augmentation significative des infarctus du myocarde (IDM). En revanche, le traitement est associé à une augmentation des insuffisances cardiaques.

Pr Komajda

« Cette analyse intermédiaire était indispensable, nous n'avions éthiquement pas le choix, » explique le Pr Michel Komajda (hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris), co-investigateur de l'étude. « La médiatisation considérable des résultats de la méta-analyse de S Nissen avait provoqué beaucoup d'inquiétude et d'émotion auprès des patients et des investigateurs. Réuni préalablement à la publication de cette méta-analyse, le comité de surveillance indépendant de l'étude (DSMB), mis en place comme dans tous les grands essais cliniques pour préserver la sécurité et l'intérêt des patients, avait déjà donné son accord pour la poursuite de l'essai. Par ailleurs, un certain nombre d'organismes indépendants du sponsor, comme le NIH ou l'EMEA n'ont pas émis de réserves sur la poursuite de RECORD. Les données scientifiques actuelles n'imposent pas, pour les patients, d'interrompre leur traitement. »

RECORD est un essai ouvert, randomisé, contrôlé, de non infériorité, dans lequel sont colligés les événements CV de patients sous traitements antidiabétiques oraux variés, comprenant ou pas, de la rosiglitazone. Cette étude de morbi-mortalité à inclus 4447 diabétiques de type 2, insuffisamment contrôlés avec un traitement par metformine ou sulfamide. En complément de ce traitement, 2220 patients ont été assignés à recevoir de la rosiglitazone (groupe rosiglitazone) et 2227 autres ont reçu un traitement combiné par metformine et sulfamide (groupe placebo).

Le critère primaire de jugement primaire porte sur les hospitalisations ou les décès d'origine CV.

« RECORD est véritablement une étude de sécurité qui a été demandée en 1999 par l'EMEA, la Food and Drug Administration pour, à l'époque, étudier de façon rigoureuse la question de l'insuffisance cardiaque sous traitement » précise M Komajda. « Elle détient donc toutes les caractéristiques nécessaires, notamment une durée suffisante et une adjudication des événements, pour répondre à ce type de question. »

Une analyse après 3,75 ans de suivi au lieu de 6 ans

Alors que cette étude est prévue pour s'achever après un suivi médian de 6 ans, l'analyse intermédiaire intervient après 3,75 ans.

Au total, 217 sujets du groupe rosiglitazone et 202 du groupe placebo ont atteint le critère de jugement (HR : 1,08, IC 95 % : 0,89-1,31). 91 autres patients (50 sous rosiglitazone, 41 sous placebo) suspects d'avoir présenté l'un ou l'autre des événements de ce critère ont été ajoutés à la liste ce qui porte l'HR à 1,11 (IC 95 % : 0,92 -1,32).

L'analyse ne retrouve pas de différence significative entre les deux groupes sur les critères secondaires (sur le total des événements adjudiqués et des événements en suspens rajoutés ultérieurement) :

  • infarctus : HR = 1,23 (IC : 0,81-1,86),

  • décès CV : HR = 0,80 (IC : 0,52-1,24), 

  • décès de toutes causes : HR = 0,93 (IC : 0,67-1,27), 

  • critère composite incluant la mortalité CV, les IDM et les AVC : HR = 0,96 (IC : 0,74-1,24)

Les investigateurs soulignent que la capacité de ces données à détecter une différence entre les groupes est faible.

« Le nombre de décès et d'hospitalisations dans RECORD est globalement bas (3,1 % par an), » commentent les auteurs. « Peut-être du fait de l'exclusion des patients à haut risque mais aussi du fait de la bonne prise en charge des facteurs de risque, tels que l'HTA, la dyslipidémie et la glycémie. Cela amoindrit d'autant la puissance statistique de l'analyse intermédiaire. »

L'autre faiblesse de ces chiffres résulte d'un taux de perdus de vue assez élevé, de l'ordre de 10 % dans les deux groupes (essai ouvert).

 
Le propos n'est pas de dire que la majoration du risque CV n'existe pas mais qu'une méta-analyse, telle que celle faite par le Dr Nissen n'est pas la bonne méthode pour parvenir à le démontrer. C'est même le modèle de ce qu'il ne faut pas faire... — Pr M Komajda (hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris)
 

Pour le Pr Komajda « cette analyse porte sur un nombre limité d'événements. Elle ne conclut ni dans un sens, ni dans l'autre. Le risque relatif d'infarctus est de 1,08 mais avec un intervalle de confiance très large. On peut aussi dire qu'elle ne confirme pas la conclusion de la méta-analyse de S Nissen qui note une augmentation des infarctus de 43 % sous rosiglitazone. »

En revanche, une différence significative en matière de survenue d'une insuffisance cardiaque congestive apparaît entre les groupes, les patients sous rosiglitazone ayant un HR de 2,15 (IC : 1,30-3,57, p = 0,003).

« Ce chiffre est compatible avec des résultats antérieurs montrant un lien entre insuffisance cardiaque et traitement par glitazone. Bien que le surrisque soit faible en valeur absolu, il doit faire contre-indiquer la prescription chez des diabétiques insuffisants cardiaques ou bien interrompre le traitement en cas de survenue » rappellent les investigateurs.

En attendant l'analyse finale...

« Le propos n'est pas de dire que la majoration du risque CV n'existe pas mais qu'une méta-analyse, telle que celle faite par le Dr Nissen, n'est pas la bonne méthode pour parvenir à le démontrer. C'est même le modèle de ce qu'il ne faut pas faire : un travail un peu rapide et du sensationnalisme qui effraient les patients et les médecins. Sous couvert de défendre les patients, cette publication leur a plutôt rendu un mauvais service. Elle pose une bonne question mais n'apporte pas une bonne réponse scientifique. Au plan statistique, on peut critiquer ce travail dont la moitié des essais analysés sont des études à court terme, sans adjudication des événements par un comité scientifique. De plus, on ne dispose pas de la date de survenue de l'infarctus par rapport à la mise en route du traitement. »

Le mot de la fin : « La seule façon de dire si la rosiglitazone majore le risque d'infarctus est de laisser continuer l'étude RECORD jusqu'à son terme. On peut d'ailleurs se demander pourquoi la méta-analyse de S Nissen a ciblé uniquement la rosiglitazone et non pas l'ensemble de la classe, car si le risque d'infarctus se confirme, il y a tout lieu de croire qu'il concernera toutes les glitazones. »

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