La rosiglitazone est accusée d'augmenter le risque d'infarctus. Le laboratoire GSK démentit. Le Lancet temporise

Dr Muriel Gevrey

25 mai 2007

Cleveland, E.-U. — Une nouvelle méta-analyse parue dans le New England Journal of Medicine suggère que la rosiglitazone (Avandia, GlaxoSmithKline) pourrait augmenter le risque d'infarctus et de décès d'origine cardiovasculaire (CV) [1]. GlaxoSmithKline exprime son profond désaccord dans un communiqué. Il souligne la faiblesse de la méthodologie et affirme que la rosiglitazone a un profil de tolérance CV comparable à celui des autres antidiabétiques oraux. Le Lancet calme le débat en invitant à ne pas céder à la panique.

La méta-analyse de 42 essais cliniques sur plus de 27 000 patients montre une augmentation faible mais significative d'infarctus (OR de 1,43, intervalle de confiance de 1,03-1,98, p = 0,03). La mortalité CV est, elle aussi, augmentée sans atteindre la significativité (OR de 1,64, intervalle de confiance de 0,98 à 2,74, p = 0,06).

Dr S Nissen

Le Dr Steven Nissen
(Cleveland Clinic, Ohio), un des auteurs, trouve ces données « inquiétantes » compte tenu du risque CV déjà élevé des diabétiques. Il en appelle à la FDA pour statuer sur le profil de sécurité CV de la rosiglitazone. Une audition devrait avoir lieu le 6 juin sur le rôle de la FDA dans l'évaluation de l'innocuité des médicaments, annonce le président du Committee on oversight and government reform, principal comité d'investigation du Congrès américain. Le premier auteur de l'article, Steven Nissen, et Jean-Pierre Garnier, PDG de GSK, sont pressentis comme témoins, selon la revue Pharmaceutiques
.

Dans un éditorial accompagnant la méta-analyse, les Drs Bruce Psaty (Université de Washington, Seattle) et Curt Furberg (Wake Forest University, Winston-Salem), connus pour leur mémorable controverse sur les antagonistes calciques, partagent l'opinion de Nissen et se posent la question du rapport bénéfice/risque du médicament. [2]

Dans leur papier, Nissen et Wolski notent que la rosiglitazone a été approuvée sur ses seules propriétés sur le profil glycémique mais que les études menées jusqu'à maintenant n'ont pas été suffisamment grandes pour apprécier son impact à long terme. C'est pourquoi ils ont compilé toutes les études ayant un suivi suffisant, une durée de plus de 24 semaines et comportant les critères CV d'IDM et de décès CV.

Au terme de leur méta-analyse, le nombre d'évènements est relativement faible : 86 IDM et 39 décès CV dans la groupe rosiglitazone vs 72 IDM et 22 décès CV dans le groupe placebo. Le risque majoré d'infarctus est constaté quel que soit le comparateur, excluant ainsi le rôle éventuellement protecteur du médicament comparé. Il semble que Nissen n'ait pu accéder aux données-sources des cas malgré la demande formulée auprès du laboratoire. Il considère que malgré ces limites, il faut considérer la possibilité d'effets indésirables CV sérieux avec la rosiglitazone.

La FDA sur la sellette

Les auteurs comme les éditorialistes en profitent pour épingler la FDA et notamment, l'inertie pour obtenir des données à long terme sachant que des millions de prescriptions ont été faites depuis la mise sur le marché de la rosiglitazone en 1999. Les études de phase IV sont très longues à terminer et l'obtention de l'approbation d'un antidiabétique sur un critère intermédiaire comme l'hémoglobine glyquée leur semble très insuffisante pour une maladie chronique comme le diabète. Ils critiquent aussi l'attitude simpliste des médecins qui se contentent de l'équilibre glycémique sans regarder l'effet propre de ces médicaments sur le système CV. Or, les glitazones sont des agonistes de PPAR (peroxisome-proliferator-activated receptors) qui agissent sur de nombreux gènes. L'expérience malheureuse du muragliatazar, retiré dans les dernières phases de son développement pour effets indésirables CV aurait dû, à leurs yeux, servir d'exemple. Reste que toutes les molécules de la classe n'ont pas les mêmes effets CV.

Des résultats très contestés

« GSK est fortement en désaccord avec les conclusions de l'article du NEJM qui sont basées sur des données incomplètes et une méthodologie dont l'auteur admet les limites » indique le communiqué de presse du laboratoire. Le laboratoire ne se prive pas de citer un extrait de l'éditorial du NEJM : « quelques évènements, dans un sens ou un autre, pourraient avoir changé les résultats en terme d'infarctus ou de décès cardiovasculaire. La possibilité que ces résultats soient dus au hasard ne peut pas être exclue. Dans leur discussion, les auteurs soulignent bien la fragilité de leurs résultats ».

Pour étayer son courroux, le laboratoire rappelle les données de tolérance d'ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), une étude sur 4300 patients où la rosiglitazone et la metformine ont démontré le même profil de tolérance CV. Il y a une légère augmentation des infarctus dans le groupe traité par rosiglitazone (24 vs 20 pour la metformine et 14 pour le glyburide) mais avec un nombre trop faible d'évènements pour conclure. La seule différence porte sur un plus grand nombre d'insuffisance cardiaque avec la rosiglitazone comparativement au glyburide (22 vs 9). Il faut rappeler que dans les contre-indications d'Avandia (Vidal), sont mentionnés l'insuffisance cardiaque ou antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV).

Dans l'étude DREAM, sur 5200 patients, la rosiglitazone n'augmente pas le risque CV par rapport au placebo. L'étude RECORD, le pendant de l'étude PROACTIVE déjà faite avec la pioglitazone, est destinée à évaluer spécifiquement les évènements CV sous rosiglitazone. L'analyse intermédiaire de l'essai ne révèle aucun problème de tolérance. Il n'est pas totalement impossible qu'un léger sur-risque n'ait pas été détecté par le comité de surveillance et qu'il se révèle à l'issue de la fin de l'étude sur l'effectif total de patients. Toujours est-il qu'il n'y a pas de problème sur la base de données américaines de 33 000 patients, analysée par un panel indépendant. « La totalité des données montrent qu'Avandia a un profil cardiovasculaire comparable à celui d'autres anti-diabétiques oraux ». GSK ajoute « nous pensons que ces bénéfices significatifs continuent à dépasser les risques ».

Pas de panique

Le Lancet modère le débat alors que les actions du laboratoire sont en baisse avec un retentissement médiatique qui n'est pas sans rappeler l'affaire du Vioxx. D'autant que le casting est proche, Steve Nissen ayant été très impliqué dans le retrait de Vioxx. Au point qu'il est comparé à un « chien de garde » des essais cliniques selon l'article de Sue Hughes de l'édition anglaise de theheart.org.

Le Lancet veut replacer les données dans un contexte plus objectif. « Pris dans leur ensemble, ces résultats bien qu'obtenus sur un petit nombre d'évènements, donnent certainement un signal à prendre en compte ». Mais, l'éditorial indique que « la FDA, les médecins et les patients peuvent raisonnablement attendre les résultats de RECORD. Il serait prématuré de surinterpréter une méta-analyse dont les auteurs et les éditorialistes reconnaissent eux-mêmes les faiblesses importantes ». Il conclut « les gros titres alarmistes et des déclarations rassurantes ne font avancer personne ».

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....