Des interrogations plus que des révélations avec les données de l'étude ILLUSTRATE sur le torcetrapib

Dr Catherine Desmoulins

26 mars 2007

Nouvelle-Orléans, E.-U. — Salle comble, au congrès de l'American College of Cardiology, pour écouter les données de Steven Nissen sur l'étude ILLUSTRATE avec le torcetrapib, interrompue prématurément et contre toute attente, le 2 décembre dernier (voir heartwire du 5 décembre 2006). Cette étude prévue pour inclure plus de 15 000 coronariens a été interrompue au 1188e patient pour cause d'augmentation des décès et autres événements vasculaires. [1] On attendait par conséquent beaucoup de ces résultats mais ce sont seulement des hypothèses qui ont été entendues. Les résultats sont simultanément publiés dans le New England Journal of Medicine.

 
Nous devons trouver un inhibiteur de la CETP « propre », avant de reprendre les essais dans cette classe thérapeutique » — Steven Nissen (Cleveland Clinic)
 

ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level management Using coronary ulTrasound to assess Reduction of Atherosclerosis by CETP inhibition and HDL Elevation) est un travail qui a fait participer 137 centres en Amérique du Nord et en Europe. Les candidats à l'inclusion étaient des coronariens porteurs d'une sténose > 20 % à la coronarographie. Tous avaient une mesure de leur plaque coronaire cible (responsable de la sténose) en échographie intracoronaire (IVUS) à l'inclusion. Ils étaient ensuite placés sous atorvastatine durant environ quatre semaines, à dose croissante (de 10 à 80 mg) jusqu'à obtention d'un LDL de 100 +/- 15 mg/dL. Venait ensuite la randomisation en deux groupes, le premier sous atorvastatine en monothérapie, le second sous atorvastatine combinée à 60 mg/j de torcetrapib. Après un suivi de 24 mois, un second examen échographique endoluminal des plaques coronaires cibles était à nouveau effectué.

Au plan du profil lipidique et des chiffres tensionnels, les groupes étaient absolument comparables (LDL : 157 mg/dL ; HDL : 45 mg/dL ; TG : 123 ; PAS : 120 mm Hg ; PAD : 73 mm Hg). La dose moyenne de statine pour atteindre l'objectif lipidique était de 23 mg/j.

Du jamais vu en matière de modification du profil lipidique 

Dr S Nissen

« Après 24 mois de suivi, on observe des modifications des cholestérols LDL et HDL entre les deux groupes, absolument jamais observées dans aucun essai clinique » annonce S Nissen. Le LDL dans le groupe bithérapie s'abaisse très rapidement et se maintient à des taux 20 % en dessous du groupe atorvastatine en monothérapie. Le HDL présente une augmentation relative de 60,8 % !

Malgré ces chiffres, le critère de jugement primaire, à savoir la modification du pourcentage du volume athéromateux sur la lésion cible coronaire n'est pas modifié (0,19 sous statine seule versus 0,12 avec le traitement combiné, NS). « C'est d'autant plus surprenant avec les modifications observées des paramètres lipidiques ! Et cette absence d'effet sur le progression de l'athérome se retrouve dans tous les sous-groupes pré-spécifiés (> et < 65 ans, homme/femme, fumeur/non-fumeur, diabète/non-diabète, profil lipidique à l'inclusion).

Parallèlement, les patients sous torcetrapib présentent une augmentation substantielle de leur pression artérielle de 4,6 mm Hg comparativement à ceux traités par atorvastatine seule. « C'est beaucoup ! » fait remarquer S Nissen. On voit aussi que les patients qui majorent leur PA de 15 mm Hg sont deux fois plus nombreux dans le groupe sous torcetrapib.

ILLUSTRATE : événements cliniques indésirables

Atorvastatine en monothérapie
(n = 597)
Torcetrapib - atorvastatine
(n = 591)
Décès
6 (1 %)
8 (1,4 %)
Décès coronaire
1 (0,2 %)
1 (0,2 %)
IDM non fatal
16 (2,7 %)
13 (2,2 %)
AVC fatal ou non
8 (1,3 %)
2 (0,3 %)
Hospitalisation pour angor instable
34 (5,7 %)
47 (8 %)
Revascularisation coronaire
95 (15,9 %)
114 (19,3 %)
Pathologie vasculaire périphérique
13 (2,2 %)
10 (1,7 %)
Hospitalisation pour IC
4 (0,7 %)
9 (1,5 %)
Décès coronaire + IDM + AVC + angor instable
57 (9,5 %)
62 (10,5 %)
Décès coronaire + IDM + AVC + angor instable + revascularisations
117 (19,6%)
124 (21 %)

Globalement, les événements cliniques sont plus nombreux chez les patients prenant le torcetrapib mais les chiffres n'atteignent pas la significativité.

Trois hypothèses

Que se passe-t-il donc avec le torcetrapib, cet inhibiteur de la protéine CETP (cholesteryl ester transfer protein) qui permet de faire augmenter le cholestérol HDL ? Toutes les études épidémiologiques ont pourtant montré un lien inverse entre le taux de HDL et les événements cardiovasculaires. De même, on sait qu'une forte baisse du LDL s'accompagne d'une régression de la progression de l'athérosclérose (étude ASTEROID).

S Nissen avance trois hypothèses que les multiples analyses post-hoc en cours permettront peut-être de valider :

  1. Le torcetrapib conduit à la production d'un HDL qui n'a pas la capacité de transporter les molécules de LDL

  2. Le HDL produit par le torcetrapib est satisfaisant mais l'augmentation de la PA annule le bénéfice

  3. Le torcetrapib a une toxicité autre dans l'organisme dont l'une des répercussions est l'augmentation de la PA. Dans ce cas, l'augmentation de la PA ne serait que le signal de cette toxicité sur d'autres tissus.

Est-ce la fin de la voie du HDL ? « Absolument pas » répond l'investigateur. La fin de la classe des inhibiteurs de la CETP ? « Non », répond une nouvelle fois S Nissen qui fait remarquer que « si nous avions arrêté la classe des statines après le retrait de la première molécule présente sur le marché (cerivastatine), nous aurions fait une grossière erreur. Il faut trouver une molécule de la même famille « propre », dénuée d'effet sur la PA. Quand ce futur produit aura fait la preuve de son innocuité, nous pourrons reprendre les études ».

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