Les résultats finaux de l'étude ESTHER confirment l'absence de risque thromboembolique de l'oestrogénothérapie transdermique

Vincent Bargoin

8 mars 2007

Villejuif, France — Depuis la publication des résultats de la Women's Health Initiative[1], défavorables au traitement hormonal substitutif (THS), et la chute drastique des prescriptions qu'ils ont entraîné, des études plus précises étaient très attendues, notamment en Europe, et tout particulièrement en France, où coexistent les voies d'administration orale et transdermique pour les oestrogènes et différents types de progestatifs associés. Les premiers résultats de l'étude ESTHER (Estrogen and Thromboembolic Risk), publiés en 2003, mettaient déjà en évidence une augmentation du risque limitée à l'oestrogénothérapie orale [2]. Les résultats définitifs, publiés dans Circulation, confirment cette notion [3]. Ils sont par ailleurs rassurants sur le risque thromboembolique associé à la progestérone micronisée, ainsi qu'aux dérivés prégnane.

Dr PY Scarabin

« En France, où la plupart des THS associent 17-bêta-œstradiol transdermique et progestérone, c'est un message rassurant pour les femmes », affirme le Dr Pierre-Yves Scarabin
(Inserm 780, Villejuif).

ESTHER est une étude cas-témoins, menée en France de 1999 à 2006, dans huit hôpitaux et en population générale. 208 cas consécutifs, victimes d'un premier événement thromboembolique idiopathique, ont été comparés à 426 sujets contrôles, admis pour des diagnostics sans rapport avec une thérapie hormonale. 63 patients ambulatoires ont par ailleurs été recrutés et comparés à 181 sujets tirés au sort sur les listes électorales. Les comparaisons ont porté sur le suivi d'un THS, la voie d'administration, orale ou transdermique (gel ou patch) de l'oestrogène, et l'association éventuelle avec de la progestérone micronisée, un dérivé prégnane (dydrogestérone, médrogestone, acétate de chlormadinone, acétate de cyprotérone, acétate de médroxyprogestérone), un dérivé norprégnane (acétate de nomégestrol, promégestone) ou d'un dérivé de la nortestostérone.

L'âge moyen des cas et des contrôles était de 61,5 ans. L'IMC était significativement supérieur parmi les cas, de même que l'âge au moment de la ménopause, les antécédents thromboemboliques familiaux et les antécédents personnels de varices. Le niveau d'éducation, le tabagisme actuel, le type de ménopause et le taux d'hystérectomie étaient en revanche équivalents entre les deux groupes. On note qu'en l'absence de corrélation entre le risque et un THS passé, d'une part, et avec l'ancienneté d'un traitement en cours, d'autre part, seules les utilisatrices actuelles d'un THS ont été considérées comme traitées, les utilisatrices ayant abandonné le traitement étant, elles, considérées comme non traitées.

Pas de risque thromboembolique avec la voie transdermique

Au total, 26 % des cas et 29,9 % des contrôles recevaient une oestrogénothérapie transdermique, et 17,4 % et 6,5 % respectivement, une oestrogénothérapie orale. Aucun risque n'apparaît associé au traitement transdermique. En revanche, la voie orale multiplie le risque d'événement thromboembolique par un facteur de l'ordre de 4, stable sous les différentes conditions d'ajustement. L'oestrogène utilisé était très majoritairement le 17-bêta-oestradiol — seuls deux cas prenaient un oestrogène d'origine équine. Par ailleurs, les doses délivrées par voie transdermiques étaient < 50 microg/j chez 85 % des utilisatrices. Les doses prises par voie orale étaient, elles, comprises entre 0,5 et 2 mg/j (1,5 mg/j en moyenne).

Risque de thromboembolisme veineux en fonction du mode d'administration de l'oestrogène et du type de progestatif


















































Ajustement 1 : obésité, antécédents familiaux de TEV, antécédents variqueux. Ajustement 2 : Ajustement 1 + éducation, âge de la ménopause, hystérectomie, tabac.

Un progestatif était généralement associé à l'oestrogène : 5,4 % des cas et 6,7 % des contrôles étaient sous oestrogénothérapie seule. Le risque thromboembolique associé au progestatif apparaît nul pour la progestérone micronisée et les dérivés prégnane. Pour les dérivés norprégnane, en revanche, le risque apparaît multiplié par un facteur de l'ordre de 4, ici encore pratiquement indépendant des conditions d'ajustement. Le risque est par ailleurs équivalent avec l'acétate de nomégestrol et la promégestone. Un biais possible, signalé dans l'article, est lié à la prescription privilégiée des dérivés norprégnane en cas de symptômes hyperoestrogéniques. Pour les auteurs, « compte tenu de la relation entre risque thromboembolique et exposition la vie durant, aux oestrogènes, ce biais de prescription des dérivés norprégnane pourrait expliquer en partie le risque thromboembolique élevé chez des femmes traitées par ailleurs par oestrogènes transdermiques. » On note enfin que les femmes traitées par un dérivé de nortestostérone ont été exclues de l'analyse pour des raisons d'effectif (12 cas et 7 contrôles). Mais l'OR, ici encore, semble indiquer un risque (6,7).

Un ensemble d'arguments convergents

Une élévation des taux des fragments de prothrombine 1 et 2 et du facteur VII, et une synthèse accrue de protéine C-réactive, avaient déjà été rapportées avec les oestrogènes oraux, mais non avec les oestrogènes transdermiques [4]. Les résultats de l'étude d'observation française vont donc dans le même sens.

« Nous disposons d'un faisceau d'éléments convergents, explique le Dr Scarabin. Il est peu probable qu'un essai randomisé, du type de la WHI soit réalisé dans les années qui viennent. En tant que médecins, nous devons donc baser nos prescriptions sur les données disponibles. Et l'ensemble est clairement rassurant. Le risque lié au THS comporte environ un tiers de cancers du sein, un tiers d'AVC et un tiers d'événements thromboemboliques. De ces trois risques, seul le risque thromboembolique est un risque à court terme. A moyen terme, aucune étude ne montre une augmentation du risque de cancer et d'AVC. Si, comme semblent le montrer nos résultats, le risque thromboembolique n'existe pas avec une oestrogénothérapie transdermique couplée à un progestatif de type progestérone micronisée ou dérivé prégnane, alors, face à des troubles fonctionnels de la ménopause, et en l'absence de contre-indication, il n'est pas conforme au travail de médecin de ne pas prescrire un THS. »

En fait, c'est aux Etats-Unis que la question du rapport bénéfice/risque du THS pose problème, les prescriptions restant basées sur les oestrogènes oraux, dont la WHI a montré les risques — confirmés par ESTHER sur le plan thromboembolique. L'éditorial que Circulation consacré à l'étude française est d'ailleurs une manière de reconnaître qu'en matière de THS au moins, les pratiques européennes et françaises en particulier, sont en avance sur les pratiques américaines [5]. Tout en rappelant que l'étude KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) est en cours [6], comparant, chez des patientes randomisées, les oestrogènes d'origine équine à l'oestradiol transdermique, l'éditorial conclut très diplomatiquement que « dès à présent, l'ensemble des données apparaît suffisant pour suggérer que la voie transdermique doit être prise en considération, parmi d'autres facteurs, dans le choix d'un THS. »

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