Une analyse de GRACE fait douter de la généralisation des résultats des essais cliniques dans l'infarctus

Dr Corinne Tutin

25 janvier 2007

Paris, France — C'est bien de faire des essais cliniques. Mais, dans quelle mesure leurs conclusions peuvent-elles concerner les patients de la vraie vie cardiologique ? Afin de répondre à cette question, les investigateurs du registre GRACE, rassemblant des patients porteurs de syndrome coronarien aigu (SCA), ont comparé les caractéristiques des patients inclus dans trois essais, ASSENT 3, GUSTO V et DANAMI 2, à celles de patients éligibles pour ces trois essais mais non inclus et, enfin, de patients non éligibles [1].

Pr G Steg

Les conclusions des auteurs sont plutôt inquiétantes, car elles révèlent que les malades cardiaques, qui ne participent pas aux études cliniques, diffèrent sensiblement des patients inclus dans ceux-ci.

Pour le Pr Gabriel Steg (hôpital Bichat, Paris), premier signataire de l'article, « il faudrait multiplier les méga-essais et concevoir des essais cliniques encore plus pragmatiques pour améliorer cet état de fait. »

Un gradient de sévérité croissant entre patients inclus dans les essais cliniques, patients éligibles non participant aux essais et patients non éligibles

L'analyse a pris en compte 8469 patients adultes consécutifs qui étaient tous inscrits dans le registre GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) et qui avaient tous développé un infarctus du myocarde (IDM) avec élévation du segment ST. La comparaison a porté sur 3 groupes de sujets :

  • 953 malades (11,3 %) ayant été inclus dans l'un des essais ASSENT 3, GUSTO V et DANAMI 2, qui ont analysé l'efficacité d'un traitement thrombolytique de reperfusion ou l'impact d'une angioplastie coronaire au cours de la phase aiguë de l'infarctus [2] [3] [4] ;

  • 4669 malades (55,1 %) éligibles pour participer à au moins l'un de ces 3 essais, mais au bout du compte non inclus ;

  • 2847 malades (33,6 %) non éligibles et ne répondant pas aux critères d'inclusion d'aucun de ces 3 essais.

Les auteurs soulignent que leur choix s'était porté sur les essais ASSENT 3, GUSTO V et DANAMI 2, car ceux-ci répondaient à des questions de pratique cardiologique quotidienne.

Résultat non surprenant et classique, les patients exclus des essais et non éligibles présentaient des caractéristiques clairement défavorables par rapport aux participants des études ASSENT 3, GUSTO V ou DANAMI 2.

Mais, fait plus intéressant, les patients éligibles mais non inclus se distinguaient aussi très nettement sur ce point des patients inclus. Le score de risque augmentait graduellement de la première à la seconde puis à la troisième catégorie de malades et, globalement, des différences ont été notées entre les 3 groupes pour des critères comme l'âge, les antécédents d'IDM, d'artériopathie périphérique et d'AIT ou d'AVC, les facteurs de risque cardiovasculaire associés (à l'exception de l'hyperlipidémie répartie de façon équivalente dans les 3 bras et du tabagisme — moins fréquent chez les patients exclus). Le pourcentage de femmes était aussi plus important chez les malades n'ayant pas participé à un essai clinique et ces derniers présentaient plus fréquemment des antécédents d'arrêt cardiaque et d'insuffisance cardiaque.

Caractéristiques des patients des 3 groupes


Caractéristiques
Patients ayant participé aux essais
(n = 953)
Patients non participants éligibles
(n = 4669)
Patients non participants non éligibles (n = 2847)
p










Antécédents








































Particularités cliniques










Hôpitaux




















Des établissements de soins différents, une prise en charge clinique moins intensive et une mortalité hospitalière fortement majorée chez les non-participants des essais

Les patients exclus des essais n'étaient pas seulement des malades cardiaques plus sévères. Ils ont aussi été dirigés vers des établissements de soins aux caractéristiques différentes, plus petits, moins souvent chargés de l'enseignement universitaire, et ils ont été hospitalisés plus fréquemment en dehors des horaires ouvrables.

Par ailleurs, ces malades n'ont pas bénéficié de la même prise en charge thérapeutique. Ainsi, les patients non inclus dans les essais ont moins souvent été reperfusés (57 vs 74 %, p < 0,001) et ils ont été moins nombreux à recevoir un traitement thrombolytique (30 vs 43 %, p < 0,001) ou encore un traitement par bêtabloquant et par aspirine.

Surtout, la mortalité hospitalière était significativement bien plus élevée chez les malades exclus des essais que chez ceux y ayant participé et ce, y compris chez les patients éligibles (taux de mortalité hospitalier de 3,6 % chez les patients inclus contre 7,1 % chez les patients exclus et éligibles et 11,4 % chez les patients exclus et non éligibles, p < 0,001). Cette augmentation progressive de la mortalité du premier groupe de patients au troisième (sujets inclus, sujets non inclus éligibles et sujets non éligibles) a été retrouvée quel que soit le score de risque (bas, moyen ou élevé), le sexe, et l'âge (plus ou moins de 75 ans). La différence relevée pour la mortalité hospitalière entre patients ayant été inclus dans les essais et patients éligibles mais exclus persistait en analyse multivariée après ajustement pour différents paramètres comme la réalisation ou non d'un traitement de reperfusion et le délai écoulé entre l'apparition des symptômes et l'admission à l'hôpital.

Mortalité hospitalière chez les patients des 3 groupes













Selon sexe





















Selon score de risque (tertile)















Des différences entre le premier et le troisième groupe de patients ont également été notées pour le taux de mortalité observé six mois après l'hospitalisation (respectivement 3,0 %, 4,8 % et 7,7 %, p = 0,07), le taux d'arrêts cardiaques (respectivement 5,1 %, 7,4 %, 9,7 %, p = 0,33), ou le pourcentage de chocs cardiogéniques (4,1 %, 6,1 % et 8,8 %, p = 0,38), sans que ces variations atteignent cependant la significativité statistique.

 
Les autorités de santé devraient inciter à la mise en place d'essais cliniques incluant des patients plus proches de la vie réelle — Pr P Gabriel Steg (Hôpital Bichat, Paris)
 

« Il est tout à fait possible que les résultats obtenus avec les produits et les stratégies thérapeutiques testées dans les 3 essais pris en compte aient pu être reproduits de manière similaire chez les patients exclus de ces études. Néanmoins, ces données et notamment le fait que la mortalité hospitalière soit pratiquement doublée chez les patients éligibles non inclus en comparaison des patients inclus, incitent à se poser la question de la généralisation des conclusions des essais cliniques », estime le Pr Steg. « Un problème qui », ajoute-t-il «  avait été très bien perçu par Peter Rothwell en 2005 dans The Lancet [5]. La différence recherchée en termes de mortalité dans la plupart des essais cliniques est en général de l'ordre de 15 % ! Or, là, les taux de décès vont du simple au double d'un groupe de malades à l'autre. En outre, ces variations très importantes de mortalité ont été relevées après avoir pris en considération un nombre élevé de patients et utilisé un registre, GRACE, dont la qualité semble peu critiquable et pour lequel nous disposons d'un suivi des malades à 6 mois, et même aujourd'hui à 2 ans. Vraisemblablement, les différences de mortalité, qui ont été mises en évidence dans cette étude, ne peuvent être expliquées en totalité par des caractéristiques cliniques de base différentes des patients. Très probablement, elles mettent aussi en jeu le fait que les malades participant à des essais cliniques soient suivis dans des conditions plus étroites, avec un mode organisationnel différent. »

« Ces résultats confirment en tout cas que les patients inclus dans les études sont très fortement sélectionnés et il faudrait pour limiter ce biais de représentativité entreprendre des méga-essais pragmatiques avec des critères de sélection pas trop drastiques des patients. Il serait souhaitable que les exigences des autorités de santé soient renforcées dans ce sens et que les Pouvoirs publics exigent des laboratoires que ceux-ci incluent des malades plus proches de ceux de la pratique quotidienne. Par ailleurs, il serait nécessaire, notamment dans un objectif de sécurité, de compléter les essais cliniques randomisés par la mise en place de registres et des études post-marketing ».

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