Pour raison de sécurité, Pfizer arrête les essais cliniques avec le torcetrapib

Dr Catherine Desmoulins

5 décembre 2006

New-York, Etats-Unis- Le laboratoire Pfizer a annoncé le 2 décembre dernier qu'il arrêtait le développement du torcetrapib, un produit destiné à augmenter le HDL cholestérol et qui représentait l'un des plus important produit dans les tuyaux du laboratoire. La décision, pour le moins inattendue, fait suite à l'annonce d'une morbimortalité cardiovasculaire plus élevée chez les patients traités par torcetrapib dans l'essai ILLUMINATE- un constat fait à l'issue de l'examen précoce des données par les experts indépendants du comité de surveillance et de suivi.

ILLUMINATE est une étude muticentrique, randomisée, de morbi-mortalité qui a inclus 15 000 patients coronariens ou à haut risque coronaire. L'essai comparait un traitement par atorvastatine à un traitement associant l'atorvastatine et le torcetrapib. Il s'agissait donc de voir si une combinaison thérapeutique destinée à abaisser le cholestérol LDL avec la statine et à augmenter le HDL avec le torcetrapib via l'inhibition du CETP (cholesterol-esther-transfert protéine) pouvait avoir plus d'impact sur les événements cardiovasculaires qu'un traitement hypocholestérolémiant seul.

Une analyse précoce des données par le seul comité de surveillance et de suivi de l'étude (DSMB des anglo-saxons), les data étant toujours en aveugle pour l'ensemble des investigateurs), révèle un déséquilibre de morbimortalité cardiovasculaire entre les deux bras de l'étude. Au total, 82 personnes prenant la combinaison thérapeutique sont décédées contre 51 dans le groupe sous atorvastine seule.

        C'est un coup dur pour la compagnie mais aussi pour les cliniciens qui comptaient agir doublement sur le risque athéromateux en abaissant le LDL et en augmentant le HDL. La semaine dernière, le laboratoire Pfizer annonçait qu'il demanderait une mise sur le marché anticipée du torcetrapib à la FDA au vu des résultats obtenus en échographie intracoronaire (IVUS) sur l'évolution de l'épaisseur intima-media (étude ILLUSTRATE).

Le Dr Steven Nissen (Cleveland Clinic, Ohio), principal investigateur de l'étude ILLUSTRATE (en IVUS), s'est dit très surpris par l'interruption précoce de l'étude ILLUMINATE qui devait se prolonger jusqu'en 2009, 2010 :«  il y a toujours une probabilité pour le produit testé ne modifie pas la mortalité mais je ne pensais pas qu'il puisse être dangereux. »

Ces derniers mois, la mise en évidence d'une augmentation de la pression artérielle systolique sous torcetrapib avait déjà attiré l'attention. Des données récentes, d'un essai de phase 3 avaient montré une augmentation de l'ordre de 3 à 4 mmHg. Ce qui, pour certains experts pouvaient parfaitement être pris en charge alors que d'autres, assuraient qu'une telle différence à l'échelle d'une population se traduirait par une majoration de 20 % de la mortalité par AVC et de 12 % par cardiopathie ischémique.

« On sait que le torcetrapib augmente la pression artérielle, par conséquent, il est possible que ce seul effet tensionnel soit responsable de l'excès de mortalité et non pas le fait d'augmenter le HDL cholestérol », hypothèse S. Nissen. « Mais il est aussi possible que le type de HDL produit par inhibition du CETP soit proathérogène et non pas anti-athérogène. »                

L'intégralité des données de l'essai ILLUSTRATE seront présentées lors du congrès de l'American College of Cardiology 2007 en mars prochain. Il sera déterminant de savoir si l'excès de mortalité est directement lié à l'inhibition du CETP ou pas. D'un commun accord, la voie du HDL cholestérol doit être poursuivie, que ce soit avec les inhibiteurs du CETP ou bien en produisant du HDL via d'autres mécanismes physiologiques.

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