Comment lever les freins au développement d'une polypill ?

Pascale Solère

2 mai 2006

Paris, France - La maladie athéromateuse étant multifactorielle, l'idée d'une polypill pour tous passés 55 ans a été lancée, comme un pavé dans la mare, en 2003 par le Pr NJ Wald. Mais même si l'on s'en tient à la prévention secondaire et que l'on envisage " juste " le développement de polypills associant trois ou quatre principes actifs, le chemin à faire est encore long comme le montre un article de l'European Heart Journal[1] qui résume les discussions menées lors du 7ème Cardiovascular Clinical Trialists (CVCT) Worshop qui s'est tenu fin 2004 à Versailles sur ce thème.

Pr Faiez Zannad

Les explications du Pr Faiez Zannad
(centre d'investigation clinique, CHU de Nancy).

Heartwire : Pourquoi avoir mené une réflexion sur les polypills ?

Pr Faiez Zannad : Le CVCT, auquel s'associe l'ESC, l'ACC, l'EMA, la FDA, le NIH, des représentants de l'industrie pharmaceutique et les cliniciens, épidémiologistes et statisticiens impliqués dans les grands essais cliniques, est destiné à amener tous ces acteurs de la Santé à réfléchir sur les enjeux qui vont se poser à l'avenir en cardiologie. Et les polypills posant un réel problème de développement et d'enregistrement, nous avons choisi d'en discuter dès la fin 2004, pour réfléchir, ensemble, aux moyens de faire avancer les choses. Avec déjà un certain succès puisque la réflexion a suivi son chemin, notamment en France, même si nous avons été le dernier pays à enregistrer le Caduet® (amlodipine/pravastatine).

 
« Une polypill constituée de principes actifs recommandés en association pour un traitement optimal, avec un niveau de preuve bien établi, ne devrait pas avoir à refaire la preuve de son intérêt clinique » Pr Faiez Zannad (CHU Nancy).
 

HeartWire : Cette réflexion se limite t-elle aux polypills destinées à la prévention secondaire ?

Pr F Zannad : Il y a déjà un tel déficit d'associations fixes de médicaments recommandés en prévention secondaire, chez des patients à haut risque, comme en post-infarctus par exemple, qu'à notre avis c'est déjà par là qu'il faut commencer. Mais sans aller jusqu'à la polypill pour tous passés 55 ans comme l'a lancé Wald, les polypills devraient intéresser aussi à terme la prévention primaire. D'autant qu'en prévention primaire, l'inobservance des patients pose un problème encore plus aigu qu'en prévention secondaire.

HeartWire : Dans quelle mesure est-il, dès lors, nécessaire de faire évoluer la législation ?

Pr F Zannad : Une polypill constituée de principes actifs validés en association pour un traitement optimal, avec un niveau de preuve bien établi, ne devrait pas avoir à refaire la preuve de son intérêt clinique dans cette indication. Or, actuellement, l'enregistrement impose à une association fixe d'apporter un bénéfice en terme d'efficacité ou de tolérance sans possibilité de prendre en compte le bénéfice en terme de " convenance " qui pèse elle même sur l'observance et l'adhérence aux traitements. C'est pourquoi, si l'on veut pouvoir disposer un jour de polypills, la législation doit évoluer. Pour ce type d'associations, il semble souhaitable d'aller vers un enregistrement basé sur des études de bioéquivalences parfaitement documentées couplées à un bénéfice en terme de coût et/ou d'observance. Ce qui impose d'amener les agences à accepter comme label ou ASMR une " simple " indication de convenance ou d'observance. Et c'est là le talon d'Achille des polypills auxquels les développeurs doivent réfléchir puisqu'on manque justement cruellement d'essais d'observance ou de convenance.

 
« Ces polypills sont a priori plutôt destinées à être prescrites en seconde intention, en relais des multiprises, une fois le patient bien équilibré » Pr F Zannad.
 

HeartWire : Quels sont les inconvénients ou limites des polypills ?

Pr F Zannad : Un certain nombre de principe actif, pour des problèmes de tolérance, imposent une titration. Et développer de multiples dosages d'associations fixes est lourd et coûteux. Ces polypills sont donc a priori plutôt destinées à être prescrites en seconde intention, une fois le patient bien équilibré sous plusieurs médicaments. Même si le principe original de la polypill, si l'on se réfère à Wald, consiste plus à aller vers une multithérapie à faible dose que faire une simple substitution à dose " normale optimale ". Un concept intéressant dont on reste à des années lumières. Alors que le développement d'associations fixes collant aux recommandations pose lui même déjà un certain nombre de problèmes, au-delà de l'aspect réglementaire, notamment en terme de faisabilité galénique et d'acceptabilité par les prescripteurs et les patients.

Réflexions sur les enjeux de développement de polypills en cardiologie

L'article titré " Bénéfices, enjeux et enregistrabilité d'une polypill " pointe plusieurs problèmes spécifiques au développement d'un tel type de produit. Sont abordés en particulier les difficultés qui pourraient être rencontrées au niveau de la formulation galénique, de leur acceptabilité par les prescripteurs et les patients, de leur justification médicale aboutissant à l'enregistrement de ce type de médicament par les autorités de Santé.

Du point de vue réglementaire la discussion souligne en effet qu'actuellement l'EMA comme la FDA basent leur agrément sur des études randomisées. Mais la mise en œuvre de telles études pour une polypill associant par exemple en post-infarctus bêta-bloquant/IEC/statine/diurétique thiazidique est peu envisageable surtout sur des critères durs de morbi-mortalité. Dès lors, ne peut-on pas, pour des combinaisons et indications d'ores et déjà recommandées, se contenter d'études de stricte bio-équivalence (déjà complexes), si l'on considère que plusieurs dosages devront probablement être validés ?

L'évaluation du bénéfice rendu est lui aussi discuté. Les associations fixes doivent aujourd'hui pour être agréées, apporter un bénéfice en terme d'efficacité ou d'effets secondaires, de tolérance (exemples : telmisartan/hydrochlorothiazide, amlodipine/benazapril ). Mais il n'est pas prévu de prendre en compte la facilité d'emploi. Or, une polypill tend à être tout simplement " bénéfique " en ce qu'elle simplifie la vie des patients avec en corollaire de possibles effets favorables sur l'observance et l'adhésion au traitement. Ce qui n'est pas négligeable si l'on considère que le défaut d'observance constitue un problème majeur et qu'il croît proportionnellement à la multiplication des prescriptions. Sous réserve qu'une étude parvienne à clairement démontrer que la simplification des prescriptions l'augmente, il serait souhaitable, suggèrent les auteurs, qu'une meilleure " convenance" ou facilité d'emploi constitue donc à l'avenir un argument recevable à l'enregistrement.


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