Le fénofibrate en prévention CV chez le diabétique obtient des résultats contrastés

Pascale Solère

14 novembre 2005

Dallas, Texas - "FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) présentée en avant première à Dallas lors de l'AHA 2005 [1]avant sa parution dans le Lancet[2] est la première étude prospective menée avec un fibrate en terme d'évènements coronaires chez le diabétique 2 ", résume le Pr Anthony Keech (Investigateur principal, Sydney, Australie) .  C'est aussi la plus vaste étude prospective menée chez des diabétiques avec un hypolipidémiant avec près de 1 000 patients."  Pour mémoire, en cumulant l'ensemble des diabétiques inclus dans des essais randomisés avec des statines, toutes études confondues, on n'atteint pas les 20 000 patients.

Pr Anthony Keech

Un total de près de 10 000 patients ont été randomisés dans FIELD dans 63 centres ( 39 en Australie, 9 en Finlande et 15 en Nouvelle Zélande) de novembre 1997 à 2000. Parmi ceux ci, 78% (7 664pts) n'avaient pas de maladie cardiovasculaire à l'inclusion. « FIELD est donc aussi la plus vaste étude menée en prévention primaire chez des diabétiques 2 ».

Tous ont reçu des conseils nutritionnels à l'inclusion, suivis d'une période de 6 semaines sous placebo en simple aveugle à laquelle succédaient 6 semaines de traitement par fénofibrate (200 mg/j) avant la randomisation. "Un protocole destiné à déterminer dans quelle mesure les effets cliniques à long terme seraient corrélés à l'activité à court terme - « pré-randomisation » - du fénofibrate sur le profil lipidique des patients" explique A Keech.

Les participants sont ensuite traités en double aveugle, durant 5 ans avec un suivi clinique bi-annuel en terme d'efficacité et de tolérance. A noter, les infarctus cardiaques, divers types de décès et les AVC étaient adjudiqués centralement en aveugle par un Comité.

Seuls étaient inclus les diabétiques, âgés de 50 à 75 ans et présentant un cholestérol total compris entre 3 et 6,5 mmol/l à l'inclusion présentant en outre une « autre » anomalie lipidique. A savoir un rapport cholestérol total/cholestérol HDL > 4 ou/et des TG > 1 mmol/l. A l'exception de ceux avec des TG supérieurs à 5 mmol/l, une créatinine supérieure à 130 µl, un accident cardiovasculaire dans les trois derniers mois ou déjà sous hypolipidémiant.

Réduction des infarctus et revascularisations chez les sujets sans antécédents cardiovasculaires

Le critère primaire composite associant décès cardiovasculaire et infarctus myocardique est globalement réduit mais pas significativement dans le groupe traité. "FIELD n'atteint donc pas son objectif de départ", reconnaît A Keech.

Critère primaire

Risque relatif
Fénofibrate / Placebo
p
Décès cardiovasculaires et infarctus
0,89 (0,75-1,01 p=0,16)
 P=0,16

 
«L'analyse post-hoc montre que ce sont les diabétiques en prévention primaire qui bénéficient majoritairement de la réduction des évènements cardiovasculaires de 19% dans ce sous groupe » Pr Anthony Keech (Sydney, Australie). 
 

Le critère secondaire composite qui rassemble les évènements cardiovasculaires majeurs - décès CV, infarctus, AVC, revascularisation coronaire ou carotidienne  - est significativement réduit de 11%. Mais cette réduction est essentiellement portée par la réduction de 24% des infarctus non mortels (p=0,01) et de 21% des revascularisations coronaires (p = 0,003).

"L'analyse en post-hoc des 78% de diabétiques en prévention primaire montre que ce sont eux qui bénéficient majoritairement de la réduction des évènements cardiovasculaires qui atteint dans ce sous groupe 19% (p=0,0O4) . A l'inverse ceux qui ont déjà une maladie cardiovasculaire n'en tirent pas un bénéfice significatif " souligne A Keech.

L'analyse pré-planifiée des moins et plus de 65 ans montrent par ailleurs que le bénéfice cardiovasculaire est significatif chez les plus jeunes et à l'inverse non significatif chez les plus de 65 ans (p=0,09).

Critère secondaire : Événements cardioavasculaires


Risque relatif
Fénofibrate vs Placebo
p
Tous les patients 
0,89
p=0,035
Pts sans ATCD cardiovasculaires
0,81
p=0,0O4
Pts avec ATCD cardiovasculaires
1,02
p=0,85

Néanmoins, ce bénéfice ne se traduit pas au niveau de la survie. Il n'y a, en effet, pas de différence significative en terme de décès cardiovasculaires ou totaux qui sont même marginalement plus nombreux dans le groupe traité.

Décès


 
Fénofibrate/Placebo
p
Décès cardiovasculaires
2,9% vs 2,6%
P=0,41
Décès totaux
7,3% vs 6,6
P=0,18

Un bénéfice important au niveau microvasculaire et une bonne tolérance

Dans FIELD, le fénofibrate réduit de manière très significative les complications microvasculaires (moins 30% d'intervention au laser sur la rétine…).La tolérance est bonne, on note quand même une légère augmentation des pancréatites (0,8% vs 0,5%, p=0,031) et des embolismes pulmonaires (1% vs 0,7%, p=0,022). Mais aucune rhabdomyolyse n'a été constatée chez les patients sous statine + fénofibrate (3 rhabdomyolyses sous placebo vs 1 sous fénofibrate).

Complications microvasculaires


 
Fénofibrate/Placebo
p
Progression vers une micro-albuminurie
9,5% vs 11%
P< 0,002
Rétinopathie traitée par laser
3,6% vs 5,2%
P=0,0003

Des résultats contrastés et délicats à interpréter qui méritent plus ample réflexion

Peu après le début de FIELD, les statines arrivaient en prévention secondaire avant d'étendre encore leurs indications chez les diabétiques. De fait, en cours d'étude, les médecins ont été autorisés à « ajouter » une statine (en aveugle pour rappel ) au traitement de leur patient. "Or l'arrivée des statines en thérapeutique réduit la lisibilité de l'étude (biais lié à l'activité hypolipémiante per se du fibrate), on a au terme des 5 ans significativement plus de patients sous statine dans le bras placebo que dans le bras fénofibrate. Ce qui pourrait avoir occulté 17-20% du bénéfice au niveau cardiovasculaire" souligne A Keech.

 
« Ces résultats laissent à penser que le bénéfice à attendre des fibrates chez le diabétique n'est pas exactement du même ordre que celui généré par les statines. Ce qui pose la question des associations» Pr R J Simes (Sydney, Australie). 
 

Sur le plan cardiovasculaire les résultats sont assez complexes à analyser. "Ils peuvent suggérer que le fénofibrate est plus efficace en aval de la maladie coronaire chez le diabétique, avec un mode d'action possiblement porté par le fait que les fibrates réduisent le nombre de petites particules LDL très athérogènes, explique le Pr R John Simes ( Sydney, Australie), membre du comité de coordination de FIELD. On voit aussi un bénéfice net au niveau microvasculaire. Tout cela laisse penser que le bénéfice à attendre des fibrates chez le diabétique n'est pas exactement du même ordre que celui généré par les statines. Ce qui pose la question des associations. L'essai ACCORD chez le diabétique, qui compare statine+fénofibrate/statine devrait nous permettre d'y répondre à l'horizon 2009".

Des résultats assez désarmants puisque sans atteindre la significativité on a plus de décès totaux dans le groupe traité. Ce qui est loin du « challenge » d'autant que le bénéfice cardiovasculaire n'est significatif qu'en situation primaire. "Peut être un effet lié au hasard mais qui pose question, souligne le Pr Nicolas Danchin interrogé par heartwire . Les résultats de FIELD méritent néanmoins qu'on s'y arrête et qu'on essaye de comprendre ce qui n'a pas fonctionné et pourquoi. Même au niveau des variations des lipides les résultats sont surprenants. On a cependant un bénéfice au niveau microvasculaire qui pose la question de l'association avec les statines chez le diabétique."

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