PROACTIVE : la pioglitazone réduit de 16 % les complications cardiovasculaires du diabétique à haut risque

Pascale Solère

10 octobre 2005

Pr Bernard Charbonnel

Athènes, Grèce et Nantes, France - PROACTIVE
, présentée en avant première à Athènes lors de l'EASD [1]
vient d'être publiée dans le Lancet [2]. C'est la première grande étude prospective menée avec un antidiabétique en terme de complications macro-vasculaires. Et ceci dans une étude randomisée en double aveugle, versus placebo, chez des diabétiques de type 2 à haut risque déjà sous traitement optimal, tant du point de vue du diabète que du risque cardiovasculaire. " En somme, du jamais vu d'un point de vue prospectif, d'autant que l'addition de pioglitazone (45 mg/j après titration forcée sur deux mois) a réduit de 16% à 3 ans le risque de survenue de décès, AVC ou infarctus" résume le Pr Bernard Charbonnel
, investigateur principal de PROACTIVE pour la France, Diabétologue au CHU de Nantes. 

Des diabétiques à haut risque cardiovasculaire

 
« PROACTIVE porte sur des diabétiques avec un risque d'événement cardiovasculaire estimé à 6% par an  (haut risque)» Pr Bernard Charbonnel (CHU, Nantes). 
 

L'étude a inclus 5 238 diabétiques de type 2, à haut risque, recrutés dans 19 pays européens et âgés en moyenne de 62 ans (de 35 à 75 ans). Ce sont des sujets présentant des antécédents d'infarctus du myocarde (47%), d'AVC (19%), de revascularisation (30%), d'atteinte coronaire documentée (48%) ou d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (20%). Et près de la moitié présentent au moins deux de ces antécédents. " Ce sont donc des diabétiques à haut risque avec un risque d'événement cardiovasculaire estimé à 6% par an, souligne le Pr Charbonnel. D'ailleurs 85% d'entre eux sont sous antiagrégant, 50% sous hypolipémiant "..

Plus de 50% des patients sous multithérapie antidiabétique dont la moitié sous insuline

A l'inclusion, les patients doivent avoir une hémoglobine glyquée (HbA1c) supérieure à la limite supérieure (6,5%). La moyenne initiale est de 7,8 %. Toutes les associations d'anti-diabétiques sont recevables et seront poursuivies. Seuls les patients sous insuline en monothérapie ou sous glitazone sont exclus Résultat, initialement, 25% des patients sont sous association metformine/sulfamide, 17% sous metformine/insuline, 8% sous sulfamide/insuline et 4% sous metformine/sulfamide/insuline. Seuls 19% sont sous sulfamide en monothérapie et 10% sous metformine seule. Soit près d'un tiers des patients sous insuline à l'inclusion " En effet, dans cette étude, nous sommes passés " outre " la contre-indication européenne de l'association insuline + glitazone (autorisée aux États-Unis), motivée par la crainte de majorer le risque d'une décompensation d'insuffisance cardiaque du fait de l'inflation hydrosodée générée par les glitazones" explique le diabétologue.

Une réduction significative de 16% de décès, infarctus ou AVC.

 
« En traitant 1 000 patients, on évite 21 évènements majeurs dans les trois ans » Pr B Charbonnel.
 

Le critère primaire composite associant décès, infarctus (silencieux compris), AVC, amputation, syndrome coronaire aigu, revascularisation coronaire ou artérielle (jambe) est réduit de 10% dans le groupe pioglitazone mais sans atteindre la significativité. " Ce critère composite primaire complexe, associe des évènements " irréfutables " (décès, infarctus, ..) et d'autres plus médecin-dépendant comme l'amputation ou la revascularisation, commente le Pr Charbonnel. C'est probablement l'une des raisons pour laquelle il ne " sort " pas, malgré une réduction de 10% "

En revanche le critère secondaire plus dur puisque restreint aux décès, infarctus non silencieux et AVC est significativement réduit de 16% (p=0,027). Ceci après un suivi moyen de 2,8 ans, seulement deux perdus de vue et une bonne tolérance sous pioglitazone chez 93% des patients. " L'analyse de ce critère composite secondaire était planifié dès le départ. Justement dans le but de préciser le bénéfice éventuel sur des items forts et démonstratifs. En l'occurrence, en traitant 1 000 patients, on évite 21 évènements majeurs dans les trois ans" reconnaît le spécialiste nantais.



Evènements cliniques en fin d'étude dans les deux bras


Placebo 
% (n)
Pioglitazone 
% (n)
RR
Critère primaire composite
23,5 % ( n=572)
21% (n=514)
0,904 (0,80-1,02 ; p=0,09)
Décès, IDM (non silencieux) et AVC
14,4 % (n=358)
12,3% (n=301)
0,084 (0,72-0,98 ; p=0,03)

Variations métaboliques et tensionnelles

 
« Le bénéfice sur le profil glycémique rend d'autant plus démonstrative la réduction de 16 % des événements cardiovasculaires sous pioglitazone » Pr B Charbonnel.
 

L'addition de glitazone au traitement minore la nécessité de recourir à l'insuline. Le nombre de nouveaux patients mis sous insuline au cours des 3 ans de suivi est en effet significativement réduit de moitié dans la bras pioglitazone (moins 53% ; 180 nouveaux patients sous pioglitazone vs 350 sous placebo). " Ce qui témoigne d'un bénéfice sur le profil glycémique .Et rend d'autant plus démonstrative la réduction de 16% des événements cardiovasculaires dans le bras pioglitazone" souligne Bernard Charbonnel.

Par ailleurs, sous piogliazone et comparativement au placebo, le cholestérol HDL est augmenté de 9%, les TG réduits de 13% et la pression artérielle systolique (PAS) abaissée de 3mmHg.

Une tolérance relativement bonne malgré quelques bémols

 
«  PROACTIVE montre clairement l'intérêt de la pioglitazone chez des patients à haut risque cardiovasculaire déjà au maximum de traitement si l'on se réfère aux recommandations actuelles » Pr B Charbonnel. 
 

Dans l'ensemble il n'y a pas plus d'évènements secondaires graves : pas d'hépatotoxicité, d'augmentation globale des tumeurs malignes, ni des insuffisances cardiaques conduisant au décès. On a néanmoins plus d'hypoglycémies non sévères, d'oedèmes périphériques et de prise de poids. Et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont augmentées de 1,6%.

" PROACTIVE n'était pas destinée à répondre aux craintes soulevées par les PPAR en cancérogénése mais les données sont rassurantes puisqu'il n'y pas de mise en garde forte . Il y a eu plus de tumeurs de la vessie mais la différence est non significative sur ceux apparaissant après la première année de traitement et on a significativement moins de cancers du sein dans le bras pioglitazone explique le Pr Charbonnel. Reste une légère augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque mais sans excès de décès. Ce qui tend à confirmer que les glitazones ne sont pas cardiotoxiques, mais que l'inflation hydrosodée (oedèmes) favorisent les décompensations. Ceci indépendamment de l'association à l'insuline d'après l'analyse en sous groupes qui n'est pas publiée."

Incidence de l'insuffisance cardiaque dans PROACTIVE


Placebo 
% (n)
Pioglitazone 
% (n)
RR
Insuffisances cardiaques observées
10,8% ( n=281)
7,5% (n=198)
0,904 (0,80-1,02 ; p=0,09)
Hospitalisations pour insuffisance cardiaque
14,4% (n=149)
12,3% (n=108)
0,084 (0,72-0,98 ; p=0,03)

Il conclut " PROACTIVE montre donc clairement, selon moi, l'intérêt des glitazones, pour le moins de la pioglitazone, chez des patients à haut risque cardiovasculaire déjà au maximum de traitement si l'on se réfère aux recommandations actuelles. Avec une question qui reste en suspens : quel bénéfice attendre en prévention secondaire chez des patients à moindre risque que ceux de PROACTIVE? " résume le Pr B Charbonnel.

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