Dans la dystrophie de Duchenne, le traitement par IEC est justifé avant l'apparition de signes cardiaques

Vincent Bargoin

5 avril 2005

Paris, France — Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), l'atteinte cardiaque est inéluctable. Elle est à l'origine du décès de près de 40% des malades. Le traitement par IEC est recommandé, mais il n'est habituellement prescrit qu'une fois l'insuffisance cardiaque constituée, typiquement entre 13 et 18 ans. Des travaux menés dans un modèle de béta-sarcoglycanopathie du hamster, phénotypiquement analogue à la DMD, ont toutefois suggéré que les IEC pourraient avoir une activité véritablement préventive. Des centres de Paris, Garches, Tours, Lyon et Lille ont donc mené un essai clinique avec du périndopril chez des enfants atteints de DMD, dont la fonction cardiaque était encore préservée[1].

L'étude porte sur 57 enfants, âgés de 9,5 à 13 ans, présentant initialement un examen cardiaque normal et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >55% (moyenne : 65% ). Durant trois ans, ces enfants ont reçu une dose quotidienne de 2 mg (n=9) ou 4 mg (n=19) de périndopril (groupe 1), ou un placebo (n=29) (groupe 2). Dans une seconde phase, ouverte, tous les enfants ont été traités par périndopril durant deux années supplémentaires.

A la fin de la phase contrôlée, les FEVG moyennes restaient normales dans le groupe périndopril et dans le groupe placebo (60,7% vs 64,4%. NS). Par ailleurs, l'existence d'une fraction d'éjection < 45% était constatée chez un enfant dans chaque groupe. A la fin de la phase ouverte, les FEVG des groupes périndopril et placebo étaient respectivement de 58,6% et 56,0%. Ces valeurs sont significativement inférieures aux valeurs relevées cinq ans auparavant, mais elles restent équivalentes d'un groupe à l'autre. En revanche, en ce qui concerne les évolutions sévères, un seul patient, toujours, présentait une FEVG < 45% dans le groupe périndopril, contre huit dans le groupe placebo. Une dégradation rapide est survenue chez sept enfants du groupe 2 (sous placebo durant la première phase de l'étude) malgré le traitement par périndopril. Cette inefficacité apparente du périndopril sur la dégradation ventriculaire ne peut pas être retenue du fait de l'absence de groupe contrôle. Trois d'entre eux sont d'ailleurs décédés mais aucun dans le groupe 1, traité par périndopril durant les 60 mois de l'étude. Au plan de la sécurité du traitement, les enfants sous 2 mg ou 4 mg de périndopril ne présentaient pas de différence significative d'effets secondaires.

Effets secondaires survenus durant la phase contrôlée


Groupe périndopril 2 mg + 4 mg
N=28
Groupe placebo
N=29
Toux
2
3
Perte de poids
2
2
Maux de tête
2
2
Réactions allergiques mineures
0
2
Insuffisance rénale
0
0

L'ensemble de ces données montre à la fois la dynamique de la maladie au plan cardiaque, et l'importance de traiter tôt. On ne sait pas encore si le traitement précoce retarde la dégradation, ou la prévient véritablement. Le mécanisme d'action des IEC est lui-même discuté. Selon le Pr Denis Duboc (Hôpital Cochin, Paris), « il pourrait s'agir d'un simple ralentissement de l'évolution de la maladie, les IEC économisant le cœur, mais aussi d'une interférence plus profonde avec la balance hypertrophie/apoptose, dans laquelle intervient l'angiotensine II ». Quoi qu'il en soit, en tant que principe, la démonstration de l'effet prophylactique d'un IEC sur une fonction cardiaque encore intacte, est importante. « Le principe d'un traitement précoce, validé dans la dystrophie de Duchenne, pourrait être étendue à d'autres cardiomyopathie à marqueur génétique fiable », indique le Pr Duboc.

 
« Le principe d'un traitement précoce, validé dans la dystrophie de Duchenne, pourrait être étendue à d'autres cardiomyopathie à marqueur génétique fiable » Pr Denis Duboc (Hôpital Cochin, Paris)
 

Le traitement par IEC des enfants atteints de DMD se justifie donc maintenant à partir de dix ans, quelle que soit leur fraction d'éjection ventriculaire. « Dès les résultats de l'étude connus », signale le Pr Duboc, « les centres français ont commencé à prescrire le traitement préventif ». La question d'un traitement plus précoce est par ailleurs posée. Parmi les 80 patients consécutifs, tous agés de 9,5 à 13 ans, chez lesquels ont été recrutés les 57 participants à l'étude, un sur quatre présentait déjà une fraction d'éjection anormale (moyenne : 45,6 %). Un projet d'étude, portant cette fois sur des enfants à partir de sept ans, est en discussion avec la Grande-Bretagne, l'Allemagne et les Pays-Bas. Pour le Pr Duboc, « il s'agit de voir jusqu'où l'on peut aller dans la logique préventive».

Des essais cliniques « classiques » pour les maladies orphelines

L'étude menée sur le périndopril dans la DMD a une signification en soi, indépendamment de ses conséquences pour la prise en charge des patients : avec les moyens thérapeutiques dont on dispose aujourd'hui, il est parfaitement possible d'améliorer la condition des malades. « La recherche dans les maladies orphelines ne doit pas se limiter aux travaux sur les thérapies géniques et cellulaires », souligne le Pr Duboc. « La recherche clinique est nécessaire ici comme ailleurs ».

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